糖尿病人的胰岛素治疗，有望扔掉针头了！
据国际糖尿病联盟估算，2024年全球20-79岁糖尿病患者约为5.89亿，其中1型糖尿病与晚期2型糖尿病患者都长期依赖胰岛素，且都需通过注射给药，有的一天需要打3到4针，令患者身心都承受着巨大压力。100年来，无数科学家试图打破胰岛素需要注射这一“魔咒”，但都铩羽而归。
近日，浙江大学团队牵头在国际顶刊《自然》发表了题为《一种用于无创透皮胰岛素递送的皮肤渗透性高分子》（A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery）的研究，首次提出用一种皮肤渗透性高分子——聚[2-（N-氧化物-N,N-二甲基氨基）乙基甲基丙烯酸酯]（OP），成功实现胰岛素无创透皮给药，其胰岛素键合物（OP-I）在糖尿病动物模型中，表现出与皮下注射胰岛素相当的降糖疗效，给糖尿病人带来了新希望。
这种高分子聚合物，可以透过皮肤
早在胰岛素分离成功的第二年（1922年），人类就已经开始研究胰岛素口服制剂了。如果胰岛素不用注射，不仅更方便、痛苦少，还可减少大量针头和注射器报废形成的医疗垃圾，是显而易见的更优选择。
但是100年过去了，胰岛素只能注射给药的“魔咒”一直未能改变。浙江大学团队这次的突破性发现，就有望通过透皮给药打破这一“魔咒”。
皮肤角质层作为人体隔绝外界物质的第一道保护屏障，其中角质细胞与脂质的有序排列形成致密结构；紧邻其下的活性表皮层中细胞间紧密连接，构成了一道坚固的皮肤“城墙”。
透皮给药历史悠久，早在古代，人们就通过膏药外敷的方式治疗疾病。目前部分麻药、心血管疾病等小分子药物也实现了无创透皮给药。但目前仅有少数特定结构的小分子能穿透皮肤。胰岛素等生物大分子，因分子量大、结构复杂，难以突破皮肤壁垒，这也成为透皮递药研究的核心难点。
过去，人们尝试过微针刺破皮肤、超声波震荡、甚至用化学药剂强行突破皮肤角质层。这些方法虽然有效，但往往伴随着疼痛、皮肤损伤和感染风险。
在前期的相关研究中，论文通讯作者、浙江大学化工学院申有青教授团队发现了一种两性离子聚合物OP，它在肿瘤组织中具有出众的渗透性，能够高效递送抗肿瘤药物。
“由此，我们猜测，OP是否也能高效地渗透皮肤组织呢？”这个灵光一现的想法，让长期专注高分子药物递送研究的申有青，敏锐捕捉到了潜在的研究方向。
果然，随后实验中，OP在皮肤上也表现出高渗透性，让团队成员倍感惊喜。“这打破了我们对‘大分子无法透过皮肤屏障’的常规认知。”申有青表示，团队随即联合浙大生命科学学院教授周如鸿、英国帝国理工学院教授陈荣军团队，展开系统研究，深入分析OP透过皮肤的具体路径和机制，进一步探索它在透皮给药领域的应用可能。
胰岛素有了“快递员”
OP到底是怎样突破皮肤屏障，帮助大分子胰岛素进入人体内循环的？其实，这与皮肤的pH有关。
团队发现，皮肤从表面到内部，呈现从酸性环境到中性环境的天然pH梯度，OP正是利用这一特性，通过动态调整自身带电形态，进行巧妙渗透。
首先，OP含有的三级胺氧化物基团，在皮肤表面（皮脂膜及角质层表层）pH≈5的弱酸性条件下，发生质子化，带上正电。通过静电相互作用，OP与角质层细胞间隙带负电的脂肪酸紧密结合，形成局部高浓度药物储库，为后续渗透提供浓度梯度。
随着渗透深度增加，角质层内侧至活性表皮层的pH升至中性，OP发生去质子化，转变为电中性且亲水的聚两性离子，此时它失去与角质层脂质的静电相互作用，得以快速扩散通过角质细胞间隙，实现高效渗透。
OP-I在皮肤角质层扩散的分子动力学模拟。
“我们通过分子动力学模拟与结合自由能计算，从原子层面阐明了这一适配皮肤生理pH梯度的智能递药机制。”周如鸿介绍。
团队将OP与胰岛素化学偶联，构建出键合物OP-I。进入活性表皮层及真皮层后，OP-I沿细胞膜表面发生“跳跃式移动（hopping）”，避免胰岛素被细胞内的酶降解。这种“跳跃递送”透过深层皮肤后，最终经真皮层淋巴管进入体循环，实现了胰岛素的全身递送。这就像是让OP这个可以灵活变形的“快递员”，带着胰岛素“包裹”钻过皮肤“城墙”，递送至血液中。
有望为多种慢性疾病提供治疗新方案
为验证该透皮给药技术的有效性与安全性，研究团队在两种糖尿病模型动物中开展评估。结果表明，OP-I能高效靶向肝脏、脂肪、肌肉等血糖调控关键组织，为其强效降糖效应提供了明确机制支撑。
具体而言，对STZ（链脲佐菌素，一种常见诱导素）诱导糖尿病小鼠经皮给予116U/kg OP-I，血糖在1h内即可快速降至正常范围，降糖效果与皮下注射胰岛素相当，药效持续时间延长至12h以上且无低血糖风险。SPR（表面等离子体共振）实验进一步表明，OP-I与胰岛素受体的结合能力与天然胰岛素相当；对于皮肤结构更接近人类的糖尿病迷你猪，仅需29U/kg的经皮给药剂量，即可实现血糖正常化。
不同于传统化学促渗剂的屏障破坏，OP-I持续给药后，动物皮肤角质层结构完整、细胞间隙无扩张，也没有出现炎症等副作用。毒性试验表明，OP同样具备极高的体内安全性。随着临床研究的持续推进，未来可能只需通过皮肤涂药便可实现血糖平稳控制，显著提升治疗效率。对糖尿病患者而言，“告别针头”将不再是奢望。
OP-I经皮给药后的降糖效果。
“更重要的是，我们这个技术平台不仅适用于胰岛素递送，还能用于其他重要的生物大分子。”申有青介绍，目前，该体系已成功拓展至利拉鲁肽、司美格鲁肽、治疗性蛋白、单克隆抗体及siRNA（小干扰核糖核酸）等多类物质的递送。
目前，相关技术已转让企业并推进临床转化，不仅有望重构生物大分子给药体系，更能为糖尿病、类风湿关节炎等需长期注射的慢性疾病提供创新治疗方案。
浙江大学化学工程与生物工程学院博士后韦秋雨、生命科学学院博士后何至、化工学院博士生李梓凡、教授周珠贤为共同第一作者，浙江大学化工学院教授申有青、生命科学学院教授周如鸿，英国帝国理工学院教授陈荣军及浙江大学化工学院研究员相佳佳为共同通讯作者。
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